Провідні українські лікарі визначили дієвість вітчизняних противрусних препаратів (Частина 2)

Необхідно наголосити, що вказані препарати були призначені як сімейними лікарями, так і самостійно купувалися в аптечній мережі хворими або їх рідними.

Згідно з інструкціями для медичного застосування лікарських засобів, про які йде мова в табл. 2, механізм дії препаратів для лікування ГРВІ полягає у наступному. Лікарські засоби Новірин®, Гропринозин®, Ізопринозин, Гропівірін®. Діюча речовина препаратів — інозин пранобекс. Противірусні засоби з імуномодулюючими властивостями. Препарати нормалізують (до індивідуальної норми) дефіцит або дисфункцію клітинного імунітету, індукуючи дозрівання і диференціювання Т-лімфоцитів і Т1-хелперів, потенціюючи індукцію лімфопроліферативної відповіді у мітогенних або антигенактивних клітинах. Моделюють цитотоксичність Т-лімфоцитів і натуральних кілерів, функцію Т8-супресорів і Т4-хелперів, а також збільшують кількість імуноглобуліну G та поверхневих маркерів компліменту. Збільшують синтез інтерлейкіну-1 (IL-1) та синтез інтерлейкіну-2 (IL-2), регулюють експресію рецепторів IL-2. Препарати суттєво збільшують секрецію ендогенного гамма-інтерферону і зменшують вироблення інтерлейкіну-4 в організмі. Підсилюють дію нейтрофільних гранулоцитів, хемотаксис та фагоцитоз моноцитів і макрофагів. Пригнічують синтез вірусу шляхом вбудовування інозин-оротової кислоти у полірибосоми ураженої вірусом клітини і пригнічують приєднання аденілової кислоти до вірусної іРНК [48, 49, 50, 51].

Читайте також: Новий варіант коронавірусу JN.1 активно поширюється світом – ВООЗ

Зазначені лікарські засоби мають ту саму діючу речовину — інозин пранобекс, аналогічні стосовно механізму дії (дещо відрізняється в інструкції тільки Новірин®, чого не повинно бути, оскільки це препарат-генерик) та мають суттєвий вплив на імунну систему організму хворої людини, але на превеликий жаль, в доступній літературі відсутня інформація про вивчення рефрактерності імунної системи при їх використанні [45]. В науковій літературі також не вдалося знайти пояснень стосовно специфічного механізму противірусної дії зазначених препаратів, хоча в останні роки з’явилися декілька літературних оглядів щодо ефективності застосування і механізмів дії інозину пранобексу [52, 53, 54]. Виражений акцент в них зроблено на імуномодулюючих властивостях інозину пранобексу і зокрема на активації ланок клітинного імунітету. Зазначається, що для пояснення імуномодулюючих та противірусних властивостей інозину пранобексу було постульовано декілька механізмів дії, а саме, що інозин пранобекс може впливати як на гуморальну, так і на клітинно-опосередковані ланки імунної системи таким способом, що він посилює імунну відповідь хазяїна, а також може проявляти противірусні ефекти, які вважаються вторинними щодо цього імунопотенціалу. Фактично, з одного боку, синтез клітинної РНК та білка помітно пригнічується невдовзі після вірусної інфекції, а з іншого боку, інозин пранобекс посилює синтез РНК клітини хазяїна та знижує синтез вірусної РНК [55, 56]. Найбільш ймовірною є гіпотеза про механізми, завдяки яким інозин впливає на метаболічні процеси в клітинах через аденозинові рецептори. Водночас, хоча теза про те, що інозин зв’язується з рибосомами інфікованих вірусом клітин та змінює конфігурацію рибосом і впливає на вірус-специфічні синтези в клітинах, час від часу спливає, але доказових досліджень, які б підтверджували цей факт за останні десятиріччя не простежується. Виходячи з проаналізованих наукових публікацій, інозин пранобекс є потужним активатором клітинного імунітету при вірусних інфекціях, однак механізму прямої антивірусної дії в доступній літературі простежити не вдалося.

Протефлазід®. 1 мл крапель містить 1 мл рідкого екстракту протефлазід (вміст флавоноїдів не менше 0,32 мг/мл у перерахунку на рутин, вміст карбонових кислот не менше 0,30 мг/мл у перерахунку на яблучну кислоту) із трави щучки дернистої (Herba Deschampsia caespitosa L.) та трави війника наземного (Herba Calamagrostis epigeios L.) (1:1).

Флавоноїди, які  входять  до  складу  препарату, пригнічують реплікацію ДНКта РНК-вірусів як in vitro, так і in vivo. При проведенні доклінічних та клінічних досліджень виявлена та доведена противірусна дія препарату щодо вірусів герпесу, гепатитів, папіломавірусів, ВІЛ-інфекції, грипу та гострих респіраторних інфекцій. Доведено, що механізм прямої противірусної дії полягає в інгібуванні вірусоспецифічних ферментів — ДНКта РНК-полімераз, тимідинкінази, зворотної транскриптази, 3СL-протеази та нейрамінідази. Протефлазід® пригнічує активність 3CL-протеази коронавірусу SARS-CoV-2, що підтверджено методом  молекулярного  докінгу та при використанні набору для аналізу, який містить 3CL-протеазу з міткою МBP (мальтозо-зв’язуючий білок коронавірусу SARS-CoV-2). Методом подвійного аналізу гена-репортера люциферази Renilla (відтворює реплікацію сезонного коронавірусу CoV-229E) показано, що препарат її блокує. В доклінічних дослідженнях in vitro на культурах клітин мавпи (Vero E6) та людини (А549/АСЕ2) показана противірусна активність препарату проти пандемічного коронавірусу людини SARS-CoV-2 — зі значним пригніченням реплікації вірусу. Препарат має імунотропні властивості. Захищає слизові оболонки, нормалізуючи показники місцевого імунітету (лактоферин, секреторний імуноглобулін А, лізоцим та С3 компонент комплементу). Встановлено, що препарат є індуктором синтезу ендогенних α та γ-інтерферонів до фізіологічно активного рівня, що підвищує неспецифічну резистентність організму до вірусної та бактеріальної інфекцій.

Клінічні дослідження показали, що за умови щоденного прийому, згідно з віковими дозами та схемами застосування, препарат не чинить імунотоксичної дії та не викликає рефрактерності (гіпореактивності) імунної системи: не спостерігається пригнічення синтезу альфата гамма-інтерферонів, що дає можливість, у разі необхідності, застосовувати препарат протягом тривалого часу.

Препарат має антиоксидантну активність, інгібує перебіг вільнорадикальних процесів, тим самим запобігає накопиченню продуктів перекисного окислення ліпідів, посилюючи антиоксидантний статус клітин, зменшує інтоксикацію, сприяє відновленню організму після перенесеної інфекції та адаптації до несприятливих навколишніх умов.

Препарат є модулятором апоптозу, підсилює дію апоптозіндукуючих речовин та активує каспазу 9, чим сприяє елімінації уражених вірусом клітин та первинній профілактиці виникнення хронічних захворювань на фоні латентних вірусних інфекцій.

Препарат попереджає рецидиви захворювання та пролонгує період ремісії.

Аналогічну дію має і лікарський препарат Флавовір®, сироп [57, 58].

Амізон®. Діюча речовина: енісаміум йодид. Противірусна дія енісаміуму пов’язана з пригніченням РНК-полімерази вірусу грипу. Енісаміум йодид ефективно пригнічував реплікацію вірусу SARS-CoV-2 in vitro в клітинах Caco-2. Енісаміум чинить противірусну дію проти різних штамів вірусу грипу типу A (H1N1, H3N2, H5N1, H7N9), вірусу грипу B, респіраторно-синцитіального вірусу, а також штамів альфа-коронавірусу NL-63 та бета-коронавірусу SARS-CoV-2 in vitro [59].

Амізон® Макс. Діюча речовина: амізон® (енісаміум йодид). Противірусна дія енісаміуму пов’язана з прямим пригніченням РНК-залежної РНК-полімерази вірусу грипу та SARS-CoV-2. Енісаміум чинить противірусну дію проти різних штамів вірусу грипу типу A (H1N1, H3N2, H5N1, H7N9), вірусу грипу B, респіраторно-синцитіального вірусу, а також штамів альфа-коронавірусу NL-63 та бета-коронавірусу SARS-CoV-2 in vitro. Енісаміум йодид продемонстрував ефективність відносно штамів вірусу грипу типу А та В у дослідженнях in vitro з використанням диференційованих нормальних людських бронхо-епітеліальних клітин людини (NHBE), клітин гепатоцелюлярної карциноми людини (HepG2), клітин рабдоміосаркоми людини (RD), клітин колоректальної аденокарциноми людини (Caco-2). У тхорів, як репрезентативній тваринній моделі для дослідження грипу, енісаміум йодид скорочував час виділення вірусу грипу через носові змиви тхорів порівняно з контрольною групою плацебо [60].

Амізончик®. Діюча речовина: амізон® (енісаміум йодид). Енісаміум йодид – похідне ізонікотинової кислоти. Проявляє інгібуючий вплив на віруси грипу, має інтерфероногенні властивості, підвищує резистентність організму до вірусних інфекцій, чинить протизапальну, жарознижувальну та аналгетичну дію. Противірусна дія Амізончику® пов’язана з безпосереднім його впливом на гемаглютиніни вірусу грипу, внаслідок чого віріон втрачає здатність приєднуватися до клітин-мішеней для подальшої реплікації. Протизапальна дія є результатом стабілізації клітинних і лізосомальних мембран, уповільнення дегрануляції базофілів, антиоксидантної дії, нормалізації рівня простагландинів, циклічних нуклеотидів та енергетичного обміну у вогнищі запалення. Жарознижувальні властивості даного засобу зумовлені впливом на терморегулюючі центри мозку. Аналгезуюча дія засобу здійснюється через ретикулярну формацію стовбура мозку. Енісаміум йодид посилює персистуючий імунітет шляхом підвищення рівня ендогенного інтерферону в плазмі крові в 3-4 рази, лізоциму та збільшення титру антитіл до збудників інфекцій, а також клітинного імунітету — за рахунок стимуляції функціональної активності Т-лімфоцитів і макрофагів. Даний засіб є потужним індуктором ендогенного інтерферону [61].

Не дивлячись на те, що до складу Амізон®, Амізон® Макс та Амізончик® входить та сама діюча речовина енісаміум йодид, не зрозуміло, чому противірусний механізм дії препаратів Амізон®, Амізон® Макс та Амізончик® відрізняються. Водночас, як Амізон® та Амізон® Макс пригнічують РНК-полімеразу вірусу грипу, противірусна дія Амізончик® пов’язана з безпосереднім його впливом на гемаглютиніни вірусу грипу. Виникають законні питання: перше — то який механізм противірусної дії у енісаміуму йодиду, якщо він є? Друге — Амізончик® має імунотропну дію, посилюючи «персистуючий імунітет», має «жарознижувальні властивості» та «аналгезуючу дію», водночас, як для препаратів Амізон® та Амізон® Макс зазначені дії не притаманні, не дивлячись на те, що діюча речовина у всіх трьох препаратів та сама — енісаміум йодид. При наявності імунотропної дії у препарату Амізончик®, інформація щодо реакції імунної системи на рефрактерність в інструкції відсутня.

Сельтавір®. Діюча речовина — озельтамівіру фосфат є пропрепаратом активного метаболіту (озельтамівіру карбоксилату), який вибірково інгібує нейрамінідазу вірусів грипу — фермент, що каталізує процес вивільнення новоутворених вірусних частинок з інфікованих клітин, їх проникнення у неінфіковані клітини та подальше поширення вірусу в організмі. Озельтамівіру карбоксилат інгібує нейрамінідазу вірусів грипу типів А та В in vitro. Озельтамівіру фосфат пригнічує реплікацію вірусу та його патогенність in vitro. Озельтамівір при пероральному застосуванні пригнічує реплікацію вірусів грипу типів А та В та його патогенність на моделях грипозної інфекції у тварин in vivo при антивірусній експозиції, що досягалася у людини при застосуванні дози 75 мг 2 рази на добу. Антивірусна активність озельтамівіру була підтверджена щодо вірусів грипу типів А та В в експериментальних дослідженнях у здорових добровольців [62].

Аміксин® ІС (тилорон, код АТХ L03A X, імуностимулятори) — імуномодулюючий та противірусний засіб. Стимулює утворення в організмі α, β, γ-інтерферонів. Основними продуцентами інтерферону у відповідь на введення лікарського засобу є клітини епітелію кишечника, гепатоцити, Т-лімфоцити та гранулоцити. Після прийому внутрішньо максимум продукції інтерферону визначається у послідовності «кишечник — печінка – кров» через 4–24 години. Стимулює стовбурові клітини кісткового мозку, залежно від дози посилює антитілоутворення, зменшує ступінь імунодепресії, відновлює співвідношення Т-супресори/Т-хелпери. Ефективний проти широкого кола вірусних інфекцій, у тому числі проти вірусів грипу, інших гострих респіраторних вірусних інфекцій, гепатитів А, В, С і герпесвірусів. Механізм антивірусної дії пов’язаний із інгібуванням трансляції вірус-специфічних білків в інфікованих клітинах, унаслідок чого пригнічується репродукція вірусів. У ході досліджень на тваринах (курячих та качиних ембріонах) доведено високу противірусну активність лікарського засобу відносно збудника високопатогенного пташиного грипу (ВППГ) штаму H5N1, а також (у дослідах на курах) значну імуностимулювальну та ад’ювантну активність щодо антигенів збудника ВППГ [63]. В інструкції відсутня інформація стосовно впливу Аміксин® ІС на рефрактерність імунної системи.

Ремантадин-КР®. Ремантадину гідрохлорид — похідне амантадину, має виражену противірусну активність. Ефективний щодо різних вірусів грипу типу А, а також проявляє антитоксичну дію при грипі, спричиненому вірусом типу В. Ремантадин інгібує реплікацію вірусу на ранніх стадіях циклу за рахунок порушення формування вірусної оболонки. Генетичні досліди показали, що важливе значення у противірусній дії ремантадину відносно вірусу грипу А має специфічний білок гену М2 віріона. In vitro ремантадин інгібує реплікацію всіх трьох виявлених у людини антигенних підтипів (H1N1, H2N2, H3N3) вірусу грипу [64].

Ергоферон®. Гомеопатичний препарат. Діючі речовини: 1 таблетка містить: антитіла до гамма інтерферону людини афінно очищені: суміш гомеопатичних розведень С12, С30 та С50 — 6 мг; антитіла до гістаміну афінно очищені: суміш гомеопатичних розведень С12, С30 та С50 — 6 мг; антитіла до CD4 афінно очищені: суміш гомеопатичних розведень С12, С30 та С50 — 6 мг. Противірусний засіб, антигістамінний засіб. Спектр фармакологічної активності препарату включає в себе противірусну, імуномодулюючу, антигістамінну, протизапальну дії [65].

Афлубін®. Комплексний гомеопатичний препарат. Діючі речовини: 1 таблетка містить: Gentiana D1 3,6 мг, Aconitum D6 37,2 мг, Bryonia D6 37,2 мг, Ferrum phosphoricum D12 37,2 мг, Acidum sarcolacticum D12 37,2 мг. Лікарський засіб має пряму противірусну дію, а також стимулює синтез інтерферону та клітинну ланку імунітету, що дозволяє використовувати його на різних стадіях інфекційного процесу (як для профілактики, так і для лікування). При застосуванні з лікувальною метою препарат зменшує озноб та сприяє нормалізації температури тіла; зменшує запалення верхніх дихальних шляхів, нежить та кашель; зменшує головний біль та слабкість; зменшує біль у м’язах і суглобах; активізує захисні сили організму; прискорює одужання, запобігає розвитку ускладнень. При застосуванні з профілактичною метою препарат зміцнює загальну опірність організму; підвищує місцевий імунітет верхніх дихальних шляхів; знижує імовірність захворювання на грип та застуду [66].

Енгістол®. Комплексний гомеопатичний препарат. Діючі речовини: 1 таблетка містить: Sulfur D4 — 37,5 мг, Sulfur D10 — 37,5 мг, Vincetoxicum hirundinaria D6 — 75 мг, Vincetoxicum hirundinaria D10 — 75 мг, Vincetoxicum hirundinaria D30 — 75 мг. Фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості для гомеопатичних препаратів не визначаються. Показання: у комплексному лікуванні грипу та інших вірусних захворювань [67].

Анаферон®. Гомеопатичний препарат. Діюча речовина: 1 таблетка містить антитіла до гамма інтерферону людини афінно очищені: суміш гомеопатичних розведень С12, С30 та С200 — 3 мг. Лікарський засіб застосовується для лікування і профілактики ГРВІ та грипу. При профілактичному та лікувальному застосуванні чинить противірусну дію. Препарат знижує концентрацію вірусу в уражених тканинах, діє на систему ендогенних інтерферонів та пов’язаних з ними цитокінів, індукує утворення ендогенних «ранніх» інтерферонів (ІФН α/β) та γ-інтерферону (γ-ІФН) [68].

Анаферон® дитячий. Комплексний гомеопатичний препарат. Діюча речовина: 1 таблетка містить антитіла до гамма інтерферону людини афінно очищені: суміш гомеопатичних розведень С12, С30 та С50 —3 мг. Має активність, яка зазначена для препарату Анаферон® [68, 69].

Існує науково обґрунтована думка, що дія гомеопатичних засобів зумовлена ефектом плацебо. У гомеопатичних препаратах концентрація діючої речовини вкрай низька (аж до досить високої ймовірності повної відсутності діючих речовин у конкретній лікарській формі), а концентрація домішок значно перевищує вміст основної речовини [45, 70]. Сучасні методи дослідження не можуть підтвердити або спростувати факт наявності настільки малих кількостей речовини в препараті. У такий спосіб порушується одна з вимог до лікарських засобів — дотримання однакової концентрації діючої речовини у препараті. Крім того, дослідити фармакокінетичні особливості гомеопатичних препаратів неможливо (табл. 2).

Противірусні препарати, що застосовуються для лікування ГРВІ, мають свої обмеження в різних вікових групах та особливо в період вагітності (табл. 2), про що необхідно пам’ятати при виборі препарату для лікування ГРВІ.

Тривале застосування препаратів з інтерферон-індукуючою активністю може призвести до виснаження імунної системи та активації інших інфекцій (як вірусних, так і бактеріальних), розвитку хронічних захворювань. У доступній літературі є лише поодинокі доказові дослідження з вивчення імунологічної рефрактерності при застосуванні противірусних препаратів з імунологічним механізмом противірусної дії [71]. Доведено, що Протефлазід® не зумовлює розвиток рефрактерності. Його застосування протягом 6–9 місяців не призводило до втрати здатності індукувати α-і γ-інтерферони імунокомпетентними клітинами [72]. У доступній літературі ми не знайшли результатів досліджень інших противірусних препаратів, що стимулюють вироблення інтерферону, які б підтвердили відсутність розвитку рефрактерності імунних клітин при їх застосуванні, а використання таких препаратів може призвести до серйозних ускладнень, в тому числі летальних наслідків такого лікування.

Враховуючи поліетіологічність ГРВІ, особливості перебігу та розвитку, особливості імунітету, базисний препарат для емпіричного лікування повинен мати пряму противірусну дію на більшість РНК та ДНК-вірусів. Важливо, щоб засіб був спроможним блокувати РНК або ДНК-полімерази вірусів, мав вплив на основні патогенетичні ланки розвитку інфекції, включаючи захист слизових оболонок фарингіальних воріт, блокував нейрамінідазу вірусу грипу, пригнічував активність 3CL-протеази вірусів SARS-CoV-2, мав імунологічну дію (без розвитку рефрактерності імунної системи), антиоксидантні та протизапальні властивості за наявності високого ступеня безпеки. Економічна доступність такого засобу також є суттєвим фактором для широкого застосування при лікуванні ГРВІ (табл. 2).

Аналізуючи наведені дані стосовно механізмів дії та деяких особливостей окремих препаратів, які використовуються для лікування ГРВІ, найбільш оптимальним препаратом вибору для лікування ГРВІ є лікарський засіб Протефлазід®, краплі та його лікарська форма для дітей – сироп Флавовір®. Згідно з рейтингом, що наведений в табл. 2, Протефлазід®, порівняно з іншими препаратами, набирає найбільшу суму балів — 6.

Протефлазід® — оригінальний препарат на рослинній основі, який має механізм прямої противірусної дії на віруси ГРВІ, перешкоджає репродукції вірусів, пригнічує нейрамінідазну активність вірусу грипу, пригнічує активність 3CL-протеази вірусів SARS-CoV-2. [17, 18]. Крім того, Протефлазід® має імунологічну активність, індукує синтез ендогенних α і γ-інтерферонів, водночас не викликаючи рефрактерності імунної системи [34, 72]. Така властивість лікарського препарату зберігає здатність імунної системи до адекватного імунного захисту. Протефлазід® відповідає вимогам токсикологічної безпеки при призначенні дітям молодшого віку (0–6 років), у період вагітності та годування груддю [34, 73]. Випускають Протефлазід® у рідкій лікарській формі, що забезпечує контакт діючої речовини безпосередньо з клітинами органу-мішені (слизові оболонки верхніх дихальних шляхів), захищаючи фарингіальні ворота від потрапляння вірусної інфекції. Протефлазід® також має антиоксидантний механізм дії [73]. В останні роки активно вивчали протизапальну дію препарату Протефлазід®. Встановлено, що протизапальна дія зумовлена зменшенням рівня експресії фактору Nrf2 у легенях інфікованих вірусом тварин в 10 разів в порівнянні з інфікованими тваринами, які не отримували лікарський засіб Протефлазід® [74]. Встановлена протизапальна дія Протефлазіду особливо важлива при лікуванні грипу та СOVID-19.

Необхідно підкреслити, що в минулих сезонах, з урахуванням доказових даних із доклінічних досліджень, результатів клінічного використання та рекомендацій, викладених в інформаційному листі про нововведення в системі охорони здоров’я «Антивірусна активність флавоноїдного препарату Протефлазід®» [75], медичні заклади сформували локальні клінічні протоколи первинної медичної допомоги

«Коронавірусна хвороба (СOVID-19). Амбулаторний етап». У зазначених протоколах рекомендовано використовувати Протефлазід®, краплі при легкому та середньому ступенях важкості в умовах амбулаторного лікування, оскільки прямі противірусні препарати мають призначатися безпосередньо, на самому початку захворювання, щоб попередити в організмі хворого небезпечне зростання вірусного навантаження. Розробники локальних протоколів вважають, що такий підхід дозволяє суттєво зменшити навантаження на стаціонари лікувальних установ [17].

Як свідчить багаторічний досвід, прямі противірусні препарати необхідно призначати якомога раніше, на самому початку захворювання ГРВІ, щоб попередити в організмі хворого небезпечне зростання вірусного навантаження та розвиток можливих ускладнень.

Протефлазід®, краплі та Флавовір®, сироп на підставі зазначених вище властивостей, є, на нашу думку, препаратами вибору, що найбільше відповідають етіопатогенетичним вимогам лікування ГРВІ у дорослих (у тому числі в період вагітності) та дітей, особливо це стосується лікування пацієнтів з груп ризику, і можуть використовуватися в якості емпіричної противірусної терапії різноманітних гострих респіраторних вірусних інфекцій. Це необхідно знати лікарям клінік первинної медичної допомоги.

Важливо! Матеріал підготовлений на підставі останніх, науково перевірених та актуальних досліджень у сфері медицини. Матеріал, підготовлений журналістом «Lenta.UA», має виключно інформаційний характер і не є закликом до дії чи підстави для встановлення медичного діагнозу. Всі рішення щодо здоров'я повинні бути обов'язково узгоджені з Вашим лікарем, закликаємо обов'язково звертатися до фахівців.

Читайте також: Статистику смертей від COVID-19 за тиждень в Україні опублікувало МОЗ